陈××，男性，67岁，居民。多关节肿痛3年，于07年1月确诊类风湿关节炎(RA)，HBsAg/HbeAb阳性，肝功能正常，当地医院给予甲氨蝶呤(MTX) 10mg 1/周；甲泼尼龙(美卓乐)为4mg  1/日，关节肿痛减轻。2007年8月中旬出现眼黄、尿黄，未予注意。8月下旬病情加重，出现乏力、恶心、呕吐、皮肤黄染加重，于2007-08-29就诊我院，门诊诊断： 1、类风湿关节炎2、药物性肝炎。入院后追询既往史发现该患者1978年因急性黄疸肝炎曾在当地住院治疗，病愈出院，此后反复查肝功能正常，长期“小三阳”。入院查体：精神差，全身皮肤深度黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。巩膜深度黄染，心肺腹神经系统体检正常。辅助检查：ALT2816U/L，TBIL269U/L，ALB40umol/L，GLU4.5umoL/L。乙肝DNA 5500 copies/ml，HBs-Ag/HBe-Ag/HBc-Ab阳性； HBs-Ab/HBe-Ab阴性；HAV-Ab/HCV-Ab阴性。诊断乙型病毒型肝炎，于2007-09-03入住传染科，给予口服博路定抗病毒治疗，强力宁、阿拓莫兰、门冬氨酸钾镁针保肝、退黄，2007-09-06患者神志模糊，皮肤巩膜黄染加深，复查肝功：ALT401U/L，AST473U/L，TBIL397.4U/L，ALB26umol/L, Chol：0.55mmol/L，Che：3278u/L，PT：27sec。考虑肝昏迷，加用瑞甘、肝脑清并行人工肝治疗。2007年9月10日死亡。根据本病历临床特点：1、老年男性，急性起病，乙肝DNA5500copies/ml，HBs-Ag/HBe-Ag/HBe-Ab阳性； HBs-Ab/HBc-Ab-；HAV-ab/HCV-ab阴性。2、黄疸迅速升高，每日升高大于17.1umol/L。4、胆酶分离、胆固醇、胆碱脂酶下降，PT延长。病毒性肝炎 乙型 慢性重症诊断成立。死亡原因：肝衰竭。
讨论
小剂量甲氨蝶呤脉冲疗法治疗类风湿关节炎疗效肯定，耐受性好，效益/毒性之必令人满意，是临床治疗RA使用最为广泛的药物，主要通过干扰叶酸代谢抑制免疫细胞的活化，最常见的毒副作用是对骨髓的抑制及粘膜炎，其次是肝功能异常，偶有超敏感反应。MTX诱发乙型肝炎爆发的报道较少，最早报道MTX相关的HBV重症肝炎的是1990年Flowers MA，2001年Ito S报道一例75岁HBV表面抗原阳性、HBVe抗体阳性的女性类风湿关节炎患者使用MTX后肝功能异常，随即停用MTX，但患者还是死于爆发的伴有HBV升高的重症肝炎。2003年Ostuni P报道1例英夫利昔单抗联合小剂量MTX诱发HBV表面抗原阳性、HBVe抗体阳性的49岁类风湿关节炎患者乙肝发作，停药后恢复。认为HBV表面抗原阳性的病人使用MTX后严重并发症的报道较少，可以在监测肝功能和HBV的DNA拷贝数的情况下慎重使用MTX。2007年Thong BY等回顾了38例患有慢性乙肝的系统性风湿病患者给予免疫抑制剂治疗的预后，认为只要适当监测肝功能，激素合用除甲氨蝶呤和莱氟米特以外的免疫抑制剂在临床指标正常的情况下是安全的。而国内乙肝病毒携带者MTX相关的爆发性肝炎未见报道，我国是乙肝重灾区，乙肝病毒携带者3亿，风湿病患者中乙肝病毒携带者使用甲氨蝶呤十分普遍。MTX具有免疫抑制作用，对肝脏有潜在毒性，普通患者常常出现肝损害，可能是叶酸匮乏使肝细胞代谢失常所致。但是，乙肝携带者有可能同时存在另一种机制，即处于免疫监视状态下的乙肝病毒由于机体免疫系统被抑制，免疫稳态被打破，诱使乙肝病毒大量复制，肝细胞破坏。同时由于叶酸代谢异常，肝细胞修复功能减弱，使肝细胞破坏加速。因此，甲氨蝶呤对于乙肝携带者的肝脏存在双重威胁。
由此，笔者建议：1、风湿病患者在使用MTX之前应该筛查HBV表面抗原；2、HBV表面抗原阳性的青壮年病人慎重使用MTX，确需使用者在应用过程中除监测肝功能外，同时注意监测HBV的DNA拷贝数，>1000copies/ml者禁止使用MTX；3、肝肾功能不全或者年龄大于50岁的HBV表面抗原阳性病人避免使用MTX；4、HBV表面抗原阳性的病人不论一般状况如何，避免MTX与其他细胞毒药物联合使用。